하루는 기차를 타기 직전 두통이 시작되어 급히 약국을 들러 naproxen을 사고 기차에서 한 정을 복용했다. 하필 항히스타민제는 안 가지고 있었지만 끔찍한 통증보다는 두드러기를 인내하는 편이 더 낫다고 판단했다. 보통 복용 후 두드러기 반응이 먼저 나타나고 1시간 안에 진통 효과가 나타나는데, 큰 변화가 없어서 약 포장을 봤더니 제네릭 제품이었다.
"아뿔싸! 그냥 너는 파우더 정일 뿐인가? 허허. 그래도 이 회사의 동등성시험 수준을 믿어보자..."
그래서 1정을 더 복용하고 기다렸더니 두드러기 반응이 증가하면서 진통 효과도 미약하게나마 나타났다.
케미컬제품의 복제약에 대한 한 번의 개인적인 부정적인 경험으로 제네릭 제품을 못 믿겠다고 하는 것은 아니다... 대신 더욱 더 거대한 분자구조와 복잡하고 민감한 제조공정을 거쳐 생산되는 바이오제품의 경우 동일한 제품을 만들어내는 것은 꽤 까다로운 일이라는 화두를 꺼내기 위해서였다.😊
바이오시밀러(Biosimilar)는 최근 제약/바이오 분야에서 핫토픽인데, 미국과 유럽은 이 바이오시밀러 제품에 대해 약간 다른 태도를 취해오고 있다.
현재까지 유럽에서 허가된 바이오시밀러는 현재(2017년 3월 31일 기준) 31개제품(허가취하한 2개 제품 포함)인데 비해 미국 FDA는 CDER에서 현재 아래 4개 제품에 대해서만 허가를 준 상황이다.
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| I: 교체처방가능, B: 일반 바이오시밀러 |
교체처방 측면에서도 미국 FDA는 훨씬 신중한 입장을 취하고 있어서 교체처방 임상(switching study) 자료가 있는 제품에 대해서만 교체처방을 허용하려고 하는 반면, 유럽에서는 현재 이에 대한 명확한 기준은 없고 나라마다 상황마다 case by case인 것 같다.
우선 미국 FDA는 올해 1월에 바이오시밀러의 교체처방 허가조건과 관련하여 다음의 가이드라인 초안을 내놓았다.
Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product
예상하였듯이 교체처방이 허용되는 조건으로 허가를 받으려면 최소 1개 이상의 스위칭 임상시험 자료가 필요하다는 내용이고, 대부분 상식 선에서 예상되던 내용이다.
단, 다음의 사항들이 특기할 만하다.
- 교체군에서 각 제품별 투약기간은 최소 2회 이상(즉, 최소 3회의 교체: A -> B -> A -> B)
- 마지막 교체는 오리지널약물에서 바이오시밀러일 것
- 마지막 투여기간은 대조군(비교체군)의 바이오시밀러 PK와 비교가 가능하도록 오리지널약물이 충분히 washout될 수 있는 기간(반감기 3배 이상)으로 설정할 것
- 마지막 투여기간에 오리지널 약물이 충분히 washout된 후 바이오시밀러에 대해 full PK할 것
- 대조약물은 반드시 미국 내에서 허가된 제품이어야 함
- 교체처방 제품으로 허가받으려면 가능한 오리지널약물과 동일한 제형(용기 및 약물전달시스템 측면에서)으로 준비할 것을 권장
- 바이오시밀러 허가를 위한 임상시험과 교체처방 허가조건을 위한 임상시험을 하나의 시험으로 디자인 가능(integrated study): 두 단계(two-part study) 임상으로 디자인 하되, 각각의 목적(바이오시밀러 입증 & 교체처방 가능 입증)에 대해 각각 충분한 검정력을 보이는 샘플사이즈로 계획해야 함
아직까지 교체처방 바이오시밀러로 허가받은 제품은 없다. FDA에서 교체처방 바이오시밀러로 허가를 받게 될 경우 법에 따라 원처방과 달리 약사가 다른 제품으로 변경처방할 수 있으나, 과연 이것이 현실적일지는 의문이다.
바이오제품은 하나의 롯트에서 생산된 제품이 아니라면 아무리 오리지널약물이라도 완전히 동일한 제품은 존재하지 않으며, 오리지널약물과 바이오시밀러를 왔다갔다 처방할 경우 면역원성 측면에서 어떤 반응을 보일지 아직 불확실한 요인들이 너무 많다.
만약 교체처방 제품으로 허가받을 경우 회사 입장에서 매출에 긍정적인 영향은 있을 것이나, 규제기관 허가사항과는 별개로 진료실 일선에서 의료진들이 과연 교체처방 임상자료가 없는 적응증에 대해 교체처방을 마음 편히 할 수 있을지는 의문이다.
진료가이드라인 개발 측면에서도 상당히 고심이 많을 듯한데, EULAR에서는 교체처방에 관해서 부정적인 입장을 내놓은 반면, ECCO에서는 환자, 의료진 간 충분한 논의를 거칠 경우 교체처방을 수용할 수도 있다는 의견서를 내놓았다. 단, 역교체(바이오시밀러 -> 오리지널약물), 반복교체에 대한 정보는 부족하며, 의학적 필요성이 없는 경우 6개월 이내 교체처방은 권장되지 않는다고 하였다. ECCO에서 교체처방이 수용가능하다고(acceptable) 판단한 근거는 생물학적유사성(biosimilarity)을 평가함에 있어 임상시험보다는 적합한 in vitro 실험이 더 민감한 방법일 것이라는 점인데, 이 개념이 진료실이나 환자에게 전달이 될지는 의문이다. 결국 임상자료 없이는 쉽게 교체처방이 이루어지지 않을 듯한데, 흥미롭게 두고볼 사항이라 하겠다.
또 하나 중요한 사항은 ECCO 의견서에서도 언급된 것 처럼 모든 정보는 환자와 공유되고 처방 시 환자의 선호도가 반영되어야 한다는 것이다. 국내의 바쁜 진료실과 여전히 권위적인 의사-환자와의 관계를 생각해볼 때 케미컬약물의 제네릭 제품처럼 바이오시밀러도 의사의 재량껏 처방되는 상황이 그려지기도 하나, 앞으로 그런 상황이 일반적이지는 않을 것으로 기대해본다.
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