비중재적 임상연구_설문조사 연구는 모두 비중재적 연구라 할 수 있을까?

변화하는 임상시험/임상연구 환경

2000년대 초반까지만 해도 국내의 regulatory clinical trial은 여전히 허가 전 임상시험에만 초점이 맞추어져 있는 듯 했는데, 이제는 제품의 전 주기(개발~허가 이후)에 걸쳐 약의 효과와 안전성을 지속적으로 평가하고 감시해야 하는 패러다임으로 변하였다.

따라서 허가 후의 다양한 형태의 연구가 활발해지고, 관찰연구도 늘어나고 있는 추세이다.

[Clinicaltrials.gov에 등록된 시험 중 관찰연구 건수와 비율]

• 2010년 기준 17%(14,595/87,530) [CMAJ . 2010;182(15):1638-1642]
• 2018년 4월 현재 20%(53,988/270,341)

관찰연구는 시험정보 등록에 대한 의무사항이 명확하지 않고 가이드라인마다 다르게 해석됨을 감안할 때 실제로는 이것보다 훨씬 많은 관찰연구들이 진행되고 있을 것이다.

특히 건강관련 삶의 질(HRQOL, health-related quality of life)을 비롯한 환자보고결과변수(PRO, patient reported outcome)들이 주요 평가변수로 사용되면서 다양한 비중재적 관찰연구들이 등장하였다.

중재연구 vs. 비중재연구(관찰연구)의 명확한 기준을 말할 수 있는가?

그러나 과연 관찰연구라 명명된 연구들이 모두 관찰연구라 할 수 있는가?
연구계획서 제목을 보면 관찰연구라 되어 있으나 상당한 수준의 중재(intervention)적 절차가 포함된 연구가 많았다.

중재연구와 비중재연구를 구분하는 가장 중요한 기준은 개별 환자에 대한 치료(환자에게 가해지는 가장 큰 중재)를 계획서에 따라 배정하느냐 또는 일상적인 진료 환경 하에서 이루어지느냐이다.

따라서 일상 진료의 일부로(즉, 개별 환자에 대한 임상의의 판단으로) 환자에게 치료를 제공하는 조건에서 단/복수의 코호트를 전향적으로 추적하는 경우는 일반적으로 관찰연구라 보게 되며,

이에 반해 환자에게 투여되는 치료를 계획서에 따라 배정하는 경우는 중재 연구로 보게 된다.

이 외에 전형적인 약물치료에 의한 중재연구가 아니라도 아래와 같은 경우도 중재연구가 된다.

예) 간세포암종 위험군을 대상으로 초음파 감시검사의 유효성을 평가하기 위해 시험기관 단위에서 cluster randomization을 통해 무작위배정 결과를 따라 2개월, 6개월, 1년에 한 번씩 복부 초음파를 실시하는 경우를 생각해보자.

중재: 복부초음파
중재결정방법: 계획서에 따라 기관 단위에서 무작위배정

=>일상적 진료지침(6개월에 한 번씩)을 따르지 않고, 검사 빈도를 높이거나 낮추는 경우를 함께 평가하므로 이는 중재연구가 된다.

즉, 아무리 복부초음파가 비침습적이라고 하더라도,
빈도를 높일 경우, 검사 비용의 증가, 내원 횟수의 증가, 진단확률의 증가라는 결과가 있을 수 있고,
빈도를 낮출 경우, 진단기회 상실로 인해 환자를 잠정적인 위험에 노출시키는 결과가 초래될 수 있다.

설문조사 또는 Patient Reported Outcome (PRO) 정도는 언제나 비중재로 볼 수 있는가?

위의 예시처럼 명백한 경우와 달리,
설문조사의 경우에는 대부분의 사람들이 이를 대수롭지 않게 여겨 이를 중재로 보지 않는 경우를 많이 보았다.

실제 개인적인 경험의 예로,
2000년 중반에 편두통 때문에 대학병원에서 진료를 받은 적이 있는데, 어느 날 어떠한 동의과정도 개인정보처리에 대한 설명도 없이 A4 종이 3장에 가득히 인쇄된 설문지를 작성하라는 요구를 받은 경험이 있었다. 환자에게 설문지 작성 요구 정도는 별도의 연구계획서 없이 해도 된다고 생각해서 IRB 심의도 거치지 않고 하는 듯해 보였다.

그러나 환자의 입장에서는 설문지를 채워넣는 것만으로도 상당한 시간이 걸려 평소 진료와 다르다고 느꼈을뿐만 아니라 설문 작성은 본인의 치료에 직접적인 이득이 전혀 없는 행위로 보이는데 왜 시간을 들여 해야 하는지 이해가 가지 않았다.

2014년에 유럽 medial writers들과 관찰연구에 대한 워크샵 중에 유사한 논의가 있었는데, 어디까지를 중재로 보아야 하는 것에 대해서는 해외에서도 다소 명확하지 않은 주제이었다.

워크샵 중에 누군가가 QOL 설문지 조사는 언제나 non-intervention으로 볼 수 있을까라는 질문을 던졌는데, 대부분 이는 intervention으로 분류한다고 대답했다.

그 중 한 참석자는 독일에서는 문항 수로 평가한 적이 있는데 4문항을 초과하는 경우에 한해 intervention study로 해석한 기관이 있었다는 경험을 공유하였다.

그런데 문항수만으로만으로 중재성 여부를 따지는 것은 설문지 작성 시간 측면에서만 중재성 여부를 고려하겠다는 것이므로 단편적인 기준이라 할 수 있다.

예를 들어,

1) 설문빈도가 일상 진료 시 f/u하는 빈도를 벗어나 지나치게 잦다거나,

2) 설문 문항 자체가 특정 제품에 대한 호감을 유도하도록 하여 치료법 결정에 영향을 미치거나
(마케팅 자료를 만들기 위해 실시하는 수 많은 설문연구의 설문항목을 본 적이 있다면 이해가 될 것이다!),

3) 환자의 상태에 영향을 미치는 경우에는 설문 조사가 중재(의도치 않은 중재라 할지라도) 할 수 없다.

총 125명의 EC 위원들(호주, 뉴질랜드, 캐나다, 아일랜드, 영국)을 대상으로 자살충동을 예방하기 위한 연구윤리에 관한 온라인 설문조사에서 65%의 위원들이 자살충동이 있는지를 물어보는 행위 자체가 오히려 자살충동을 부추기는 원치않는 결과를 초래할 가능성에 대해 우려하였다(Lakeman R. Fitzgerald M. The ethics of suicide research. 2009;30(1):13-19).


그리고 아래 예에서와 같이 진료지침에서 일상적으로 지시되는 설문조사를 하는 경우가 아닌 한에는 많은 설문지 검증시험(validation)이나 설문지 자체의 유효성을 검증하는 시험은 중재시험으로 보는 경우가 많다.

PROMED feasibility randomised trial

즉, 설문조사라고 하더라도 설문조사 항목이 어떠하고, 검증(validation) 과정을 어떻게 거쳤으며, 대상 환자군에서 해당 설문이 일상적인 진료 행위의 일부로 여겨질 수 있는지는 다각도로 점검이 필요하다.

설문조사 또는 PRO의 중재성 판단 기준, 혼재된 시선

설문조사 정도는 중재가 아니다라고 쉽게 결론지을 수 있는 것이 아니며 문항수가 적기 때문에 중재가 아니다라고만 말 할 수 있는 것이 아니며, 이를 중재연구로 보아야 한다고 하는 IRB 위원이 있을 수도 있다.

후향적 연구처럼 확실히 비중재연구라고 할 수 있는 경우를 제외하면 많은 관찰연구가 사실 중재연구이냐, 비중재연구이냐를 단정짓기 애매한 경우가 많고, 특히 설문연구에 대해서는 clinicaltrials.gov에 등록된 정보를 보아도 설문조사를 중재 또는 비중재 행위로 정의하는 것에 대해 혼재된 시선이 확인된다.

[2018년 3월 30일 기준으로]

• (study type: interventional) = 214,820건
• (study type: interventional & intervention: questionnaire) = 2,739건 (1.3%)
• (study type: observational) = 53,881건
• (study type: observational & intervention: questionnaire) = 2,153건 (4.0%)

이 중 (study type: interventional & intervention: questionnaire) = 2,739건을 기간별로 살펴보면,

• 2000년 이전: 13건
• 2000년(싸이트 오픈년도)~2009년: 497건
• 2010년~2012: 461건
• 2013년~2018년: 1762건

(총 합이 2,739대신 6건이 부족한 2,733건으로 되는데, 이것은 아마 시험 시작일 입력이 되지 않은 데이터는 시험 시작일로 검색 시 누락이 되어 그런 듯 하다.)

여하튼 여기서 중요한 경향은 최근 5년 이내에 설문지를 중재로 한 연구 등록 수가 대폭 증가하였다는 것이다.

이는 임상시험 등록 의무가 명시화된 시점(ICMJE의 URM에서 2005년, 헬싱키선언에서 2008년) 이후에 임상시험 등록 수가 기하급수적으로 증가한 경향보다 조금 더 뒤 시점, 즉 최근에 보이고 있는 경향이다.

이는 아마도 Real-world data에 대한 관심 증가로 patient reported outcome을 주 평가변수로 사용한 연구가 늘고, HRQOL questionnaire의 validation 시험이 증가한 것과도 관련이 있을 것으로 생각된다.

설문조사나 기타 patient reported outcome을 과연 intervention으로 보아야 할지 말아야 할지에 대해서는 ISPOR 그룹의 2015년 컨퍼런스(이탈리아)에서도 논의된 적이 있어, 해당 슬라이드를 참고해 볼만하다.

ISPOR (International Spciety of Pharmacoeconomics and Outcomes)
https://www.ispor.org/Event/GetReleasedPresentation/554

결론 

모든 상황에 딱 맞아 떨어지는 명확한 답은 없으나,
결론적으로는 아래와 같이 정리할 수 있다(설문지 자료도 PRO로 통칭하겠다).

1) PRO 데이터 수집은 상황에 따라 중재로 볼 수 있다.

1-1) 데이터 수집 자체가 일상적 진료 행위 범주 내에 있다면 비중재로 보게 된다.
여기서 일상적 진료 행위 범주에는 수행 목적, 빈도, 사용하는 평가도구의 검증 여부, 표준진료 지침에서 제시되는 행위의 일부 등을 고려할 수 있다.

1-2) 데이터 수집 범위와 목적이 일상적 진료 범위와 치료 목적을 벗어나는 경우, 중재로 볼 수 있다.

2) Real-world data 수집 목적을 표방한 연구나 정신과 영역의 연구는 PRO가 대상자의 안위에 미치는 영향을 더욱 신중히 평가하여 중재여부를 판단해야 한다.

ICMJE Recommendation...2017 update

올해(2017년) 9월 5일 도쿄 힐튼호텔에서 열린 Asia-Pacefic ISMPP meeting 중에 언급된 내용 중 ICMJE 가이드라인 업데이트 내용이 있어 블로그에도 공유하고자 한다.

업무에 쫓기다보니 미팅 참석 후 바로 업데이트하겠다는 의지와는 달리, 이미 지금은 겨울이라는 사실에 자판을 두드릴 마음이 얼어붙는다. 그러나 9월 초에 도쿄를 방문했던 때의 청량한 가을날씨와 오감을 자극하던 음식들의 기억에 다시 에너지를 얻어 글을 이어나가본다.

총 하루 일정의 ISMPP 아시아 미팅은 Annals of Internal Medine의 편집장인 Dr. Christine Laine의 발표로 ICMJE 가이드라인에서 올해 업데이트된 내용을 공유하는 것으로 시작하였다.

이번에 업데이트된 항목은 바로 "Data Sharing Statements for Clinical Trials"로, 임상시험 결과를 peer-review 저널에 게재 시, 임상시험 데이터 공유계획을 밝혀야 한다는 것이다. 이 정책은 두 개의 타임라인에 따라 단계적으로 적용된다.

1) 2018년 7월 1일 이후 임상시험 논문을 ICMJE 저널에 투고 시에 데이터 공유계획을 함께 제출해야 함.

2) 2019년 1월 1일 이후 임상시험대상자 등록을 하는 임상시험의 경우, 임상시험 등록(registry) 웹사이트에 등록 시 데이터 공유계획도 함께 공개되어야 함.

여기서, 데이터 공유계획(data sharing statement)은 다음의 사항을 포함해야 한다
a) 원자료(개별 대상자 데이터) 공유여부
b) 공유 데이터 범위, 기타 공유 문서
c) 데이터 공유 가능 시점
d) 데이터 공유 대상자 범위
e) 데이터 제공이 가능한 분석 목적
f) 데이터 공유 방법

그런데 이게 구체적으로 실효성이 있으려면, 앞으로 수년은 더 흘러야 할 것으로 예상된다. 세션 중에 다음과 같은 현실적인 질문을 하였는데, 중요하고 실질적인 문제로 인지는 하고 있으나 ICMJE에서 구체적으로 데이터 포맷을 제시할 계획은 없다는 답변을 받았다.

질문: 현실적으로 유용한 정책이 되려면 데이터 공유 시 데이터 포맷이나 기본적으로 포함해야 할 자료가 사전 정의되어야 할 것 같은데, 그런 계획이 있는가? 예를 들어, 제약업계에서 많이 쓰고 있는 CDISC의 SDTM 형식으로 데이터를 준비해야 된다거나, 원자료 공유 시 data dictionary를 반드시 포함해야 한다거나 하는 등의 가이드라인을 제시할 것인가?

Table from Ann Intern Med. 2017 Jul 4;167(1):63-65. doi: 10.7326/M17-1028. Epub 2017 Jun 6.
링크: http://www.icmje.org/news-and-editorials/data_sharing_june_2017.pdf

아직도 국내의 많은 제약사들이 protocol, CSR, dataset 등이 당연히 confidential 자료이고 회사 소유의 자료라고 생각을 하고 있는 상황에서 이러한 정책은 급진적이라고 생각할 수도 있다.

그러나 최근 몇 년간 임상시험 데이터의 소유권에 대한 패러다임 변화가 급격히 변하고 있다는 것을 피부로 느끼고 있는데, 특히 벤 골드에이커나 피터 괴체의 목소리가 큰 유럽에서는 이러한 움직임이 가시적이다.

2014년 헝가리 부다페스트에서 열린 European Medical Writers Association 학회에 참여했을 때, 학회 일정 중 하루가 오로지 EMA의 Data Sharing Policy에 대한 워크샵에 할애되어 있었다. 그 날 EMA, 제약회사, 환자권익단체, 변호사 그룹 등 다양한 입장을 대표하는 사람들이 각기 다른 의견을 내며 열띤 토론을 하는 것을 보고 신선한 충격을 받은 기억이 있다. 그 당시 이미 유럽은 clinical data는 일반 대중에게 조만간 어떤 식으로든 공개되어야 한다는 원칙에 거의 도달한 상태였고, 어떻게, 언제까지, 어떤 방법으로 할 것인가, 이러한 정책의 부작용 등 구체적인 사안을 논의하는 단계였다.

이러한 움직임의 기저에는 다음 두 가지 중요한 철학적-윤리적 논제가 깔려있다.

1) 임상시험 자료는 대상자(환자)들의 자발적인 참여 없이는 생성될 수 없다. 즉, 임상시험 대상자들이야말로 임상시험 자료에 대한 궁극적인 소유자라 할 수 있다. 따라서 임상시험 자료는 공익 목적으로 대중에 공개되어야 한다.

2) 현 의료정책, 진료지침은 근거중심의학(evidence-based medicine, EBM)에 기반하고 있으며, EBM은 개별 근거자료의 비뚤림(bias)이 없을 때에 그 의미가 있다. 따라서 모든 임상시험/연구는 계획 단계에서부터 결과발표 단계까지 투명성이 보증되어야 하고, 이를 위해 임상시험 계획을 사전에 공유(registration)하고, 결과자료를 투명히 공유(data sharing & unbiased publication)하며, 공익을 위해 제3자의 새로운 연구를 위해 자료가 공유되어야 한다.

올해에는 미국 FDA를 겨냥한 도전적인 목소리들이 줄을 이었다.
JAMA. 2017 Apr 25;317(16):1621-1622. doi: 10.1001/jama.2017.2481.
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2612200

JAMA. 2017 Mar 7;317(9):905-906. doi: 10.1001/jama.2017.0918.
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2605437

앞으로는 이러한 트렌드가 더 가열될 것이고, 환자의 목소리도 더 커질 것으로 예상된다. 그러나 의사-환자 간의 관계가 다소 권위적인 형세를 지닌 아시아에서는 이러한 움직임이 조금 느릴 수도 있겠다. 패널 토론 시, 환자들이 study board member가 되어 계획서 개발에 참여할 수 있을까라는 질문에(서구에서는 이미 이런 시험이 많이 진행되고 있음), 일본 연구자의 대답은 주저없이 No이었다. ㅎㅎ

그러나 이러한 움직임은 5년 내에 전세계적으로 퍼져나갈 것으로 생각되고, 한국 식약처도 ICH 회원국이 된만큼 이러한 글로벌 변화를 주시하고 있어야 할 것으로 생각된다.

이러한 변화를 주도한 사람들 중에 중요한 두 사람이 있으니, 바로 피터 괴체와 벤 골드에이커이다. 그들의 책을 한 번 읽어보기를 추천한다.

• 위험한 제약회사, 피터 괴체 저
• 불량제약회사, 벤 골드에이커 저
• 배드 사이언스, 벤 골드에이커 저

Clinical Trial vs. Clinical Study: Does the terminology matter?

인간이 인간답다고 생각하는 특징 중 하나가 바로 언어이다. 모든 종은 그들만의 의사소통 방식이 있는데 인간은 음성적, 신체적, 문자적 방식을 사용하여 주로 소통을 한다.

그러나 이 문자적 소통 방식은 인간에게서만 보여지는 독특한 형이상학적 방식이며, 이에 근거하여 인간은 더 깊은 사유의 결과물들을 만들어 내었다. 문학, 과학, 철학 등 각종 학문이 발전하였고, 이를 더 많은 사람들과 공유할 수 있는 것도 언어가 존재하기 때문이다(물론 학문의 대중화에 15세기의 구텐베르크의 인쇄기술이 결정적 역할을 하였음을 알고 있어야 하겠다). Civilized society, 즉, 문명(文明)화된 사회에서는 사회 구성원들 간의 약속이 중요하며 모두가 이를 따르기를 기대하는데, 이러한 약속은 언어로 기록된다.

많은 규제 사항이 존재하는 의약품 개발 분야에서도 다양한 분야의 전문가가 따라야 할 약속과 근거들은 문서화된 기록으로 남겨진다. 따라서 이 분야에서 일하고 있는 전문가라면 용어에 신중을 기하여야 할 것이다. 글쓰기의 중요성이 조기 교육에서부터 잘 실천되고 있는 서구에서는 비교적 공문서의 품질이 좋은 편이며, 용어에 있어서도 일관성을 유지하려고 노력하는 편이다.

그러나 계속 진화하고 있는 임상시험 환경에서 기존에 문제없이 혼용하던 용어가 다른 성격을 지닌 용어들로 변하는 경우가 있는 가 하면, 기존 가이드라인에서 사용하던 용어가 법률이나 규정에서 사용하는 용어와 정확히 일치하지 않는다거나 하는 문제들이 있다.

예를 들어, 2016년에 드디어 업데이트 된 ICH E6(R2)(step 4 버전, 2016년 11월 9일자)의 용어 섹션에서 clinical trial과 clinical study는 업데이트 된 바가 없어 현재 이 두 용어는 여전히 호환이 가능한 것으로 명시되어 있으나, CDISC의 glossary집(버전 10.0, 2016년 12월 19일자)에서는 이를 구분하고 있다.

ICH E6(R2) Glossary 1.12
Clinical Trial/Study: Any investigation in human subjects intended to discover or verify the clinical, pharmacological and/or other pharmacodynamic effects of an investigational product(s), and/or to identify any adverse reactions to an investigational product(s), and/or to study absorption, distribution, metabolism, and excretion of an investigational product(s) with the object of ascertaining its safety and/or efficacy. The terms clinical trial and clinical study are synonymous.

CDISC glossary version 10.0
Clinical Study: A clinical study involves research using human volunteers (also called
participants) that is intended to add to medical knowledge. There are two main types of clinical studies: clinical trials (also called interventional studies) and observational studies. [ClinicalTrials. gov] See also clinical trial.

Clinical Trial: 1. A research investigation involving human subjects that is designed to
answer specific questions about the safety and efficacy of a biomedical intervention
(drug, treatment, device) or new ways of using a known drug, treatment, or device). 2. A
research study in which one or more human subjects are prospectively assigned to one or more interventions (which may include placebo or other control) to evaluate the effects of those interventions on health-related biomedical or behavioral outcomes. [1.ICH E6 2. NIH Office of Science Policy]

즉, CDISC 용어집에서는 clinical study를 좀 더 광범위한 의미에서 정의한 반면, clinical trial은 중재연구/시험을 의미하고 있다.

한편 미국에서 시판 후 조사(PMS)에 관한 법에서는 clinical study와 clinical trial을 구분하고 있으며, FDA의 가이드라인 Guidance for Industry: Postmarketing Studies andClinical Trials(2011)에서 아래와 같이 두 용어를 구분해서 사용할 것을 확실히 안내하고 있다.

따라서 제반 사항을 고려할 때 적어도 미국 FDA에 제출하는 허가서류에는 RCT(randomized controlled trial)의 경우에는 시험 제목을 clinical study라고 칭하는 대신 clinical trial로 칭해야 할 것이다.

국내에서도 이와 유사한 경향이 존재하기는 하는 편이다. 예를 들어, 허가임상시험이 아닌 경우에는 보통 연구(research)라는 명칭을 붙이는 경향이 많으며, 일반적인 허가임상시험은 임상시험으로 많이 쓰이고 있다. 그러나 이러한 용어에 대한 명확한 가이드라인이 있는 것은 아니고 국내는 시험과 연구를 혼용하고 있는 상태라고 하는 것이 맞을 것이다. 국내 임상시험 등록 싸이트인 CRIS에서 검색을 해 보더라도 다수의 제3상 임상시험이 임상연구 내지는 연구라는 제목을 가지고 있다(이것이 현재 문제라는 것은 아니다). 또한 국내에서 nonclinical study는 비임상시험으로 칭하고 있다.

임상시험이냐, 임상연구냐의 문제는 저자의 기호도(preferential choice)일 뿐이라 차치하더라도, 적어도 한 문서 내에서는 일관성을 유지해야 할 것이다. 그러나 그렇지 않은 문서를 꽤 자주 본 적이 있으며, 법령이나 각종 지침서에서도 기타 중요한 용어에 대해서도 일관성을 유지하지 못한 다는 것이 문제라 생각된다. 특히 의료기기 관련 법률과 의약품 관련 법률에서 사용하는 용어가 통일되지 못했다는 점, 이상사례에 관한 용어도 여전히 여러 문서 간 불일치하여 혼선을 초래하고 있는 점은 시급히 개선되어야 할 것이다.

Interchangeablity of biosimilar products

통증의 개념도 모르던 어린 시절부터 편두통에 시달렸기에 언제나 진통제를 휴대하고 다니는데, 어느날부터 naproxen을 비롯해 NSAIDs(비스테로이드성항염제)에 알레르기 반응을 보이기 시작했다. 그래서 NSAIDs 복용 시에는 항히스타민제를 함께 복용한다.

하루는 기차를 타기 직전 두통이 시작되어 급히 약국을 들러 naproxen을 사고 기차에서 한 정을 복용했다. 하필 항히스타민제는 안 가지고 있었지만 끔찍한 통증보다는 두드러기를 인내하는 편이 더 낫다고 판단했다. 보통 복용 후 두드러기 반응이 먼저 나타나고 1시간 안에 진통 효과가 나타나는데, 큰 변화가 없어서 약 포장을 봤더니 제네릭 제품이었다.

"아뿔싸! 그냥 너는 파우더 정일 뿐인가? 허허. 그래도 이 회사의 동등성시험 수준을 믿어보자..."

그래서 1정을 더 복용하고 기다렸더니 두드러기 반응이 증가하면서 진통 효과도 미약하게나마 나타났다.

케미컬제품의 복제약에 대한 한 번의 개인적인 부정적인 경험으로 제네릭 제품을 못 믿겠다고 하는 것은 아니다... 대신 더욱 더 거대한 분자구조와 복잡하고 민감한 제조공정을 거쳐 생산되는 바이오제품의 경우 동일한 제품을 만들어내는 것은 꽤 까다로운 일이라는 화두를 꺼내기 위해서였다.😊

바이오시밀러(Biosimilar)는 최근 제약/바이오 분야에서 핫토픽인데, 미국과 유럽은 이 바이오시밀러 제품에 대해 약간 다른 태도를 취해오고 있다.

현재까지 유럽에서 허가된 바이오시밀러는 현재(2017년 3월 31일 기준) 31개제품(허가취하한 2개 제품 포함)인데 비해 미국 FDA는 CDER에서 현재 아래 4개 제품에 대해서만 허가를 준 상황이다.

I: 교체처방가능, B: 일반 바이오시밀러

교체처방 측면에서도 미국 FDA는 훨씬 신중한 입장을 취하고 있어서 교체처방 임상(switching study) 자료가 있는 제품에 대해서만 교체처방을 허용하려고 하는 반면, 유럽에서는 현재 이에 대한 명확한 기준은 없고 나라마다 상황마다 case by case인 것 같다.

우선 미국 FDA는 올해 1월에 바이오시밀러의 교체처방 허가조건과 관련하여 다음의 가이드라인 초안을 내놓았다.
Considerations in Demonstrating Interchangeability With a Reference Product

예상하였듯이 교체처방이 허용되는 조건으로 허가를 받으려면 최소 1개 이상의 스위칭 임상시험 자료가 필요하다는 내용이고, 대부분 상식 선에서 예상되던 내용이다.
단, 다음의 사항들이 특기할 만하다.

• 교체군에서 각 제품별 투약기간은 최소 2회 이상(즉, 최소 3회의 교체: A -> B -> A -> B)
• 마지막 교체는 오리지널약물에서 바이오시밀러일 것
• 마지막 투여기간은 대조군(비교체군)의 바이오시밀러 PK와 비교가 가능하도록 오리지널약물이 충분히 washout될 수 있는 기간(반감기 3배 이상)으로 설정할 것
• 마지막 투여기간에 오리지널 약물이 충분히 washout된 후 바이오시밀러에 대해 full PK할 것
• 대조약물은 반드시 미국 내에서 허가된 제품이어야 함
• 교체처방 제품으로 허가받으려면 가능한 오리지널약물과 동일한 제형(용기 및 약물전달시스템 측면에서)으로 준비할 것을 권장
• 바이오시밀러 허가를 위한 임상시험과 교체처방 허가조건을 위한 임상시험을 하나의 시험으로 디자인 가능(integrated study): 두 단계(two-part study) 임상으로 디자인 하되, 각각의 목적(바이오시밀러 입증 & 교체처방 가능 입증)에 대해 각각 충분한 검정력을 보이는 샘플사이즈로 계획해야 함

아직까지 교체처방 바이오시밀러로 허가받은 제품은 없다. FDA에서 교체처방 바이오시밀러로 허가를 받게 될 경우 법에 따라 원처방과 달리 약사가 다른 제품으로 변경처방할 수 있으나, 과연 이것이 현실적일지는 의문이다.

바이오제품은 하나의 롯트에서 생산된 제품이 아니라면 아무리 오리지널약물이라도 완전히 동일한 제품은 존재하지 않으며, 오리지널약물과 바이오시밀러를 왔다갔다 처방할 경우 면역원성 측면에서 어떤 반응을 보일지 아직 불확실한 요인들이 너무 많다.

만약 교체처방 제품으로 허가받을 경우 회사 입장에서 매출에 긍정적인 영향은 있을 것이나, 규제기관 허가사항과는 별개로 진료실 일선에서 의료진들이 과연 교체처방 임상자료가 없는 적응증에 대해 교체처방을 마음 편히 할 수 있을지는 의문이다.

진료가이드라인 개발 측면에서도 상당히 고심이 많을 듯한데, EULAR에서는 교체처방에 관해서 부정적인 입장을 내놓은 반면, ECCO에서는 환자, 의료진 간 충분한 논의를 거칠 경우 교체처방을 수용할 수도 있다는 의견서를 내놓았다. 단, 역교체(바이오시밀러 -> 오리지널약물), 반복교체에 대한 정보는 부족하며, 의학적 필요성이 없는 경우 6개월 이내 교체처방은 권장되지 않는다고 하였다. ECCO에서 교체처방이 수용가능하다고(acceptable) 판단한 근거는 생물학적유사성(biosimilarity)을 평가함에 있어 임상시험보다는 적합한 in vitro 실험이 더 민감한 방법일 것이라는 점인데, 이 개념이 진료실이나 환자에게 전달이 될지는 의문이다. 결국 임상자료 없이는 쉽게 교체처방이 이루어지지 않을 듯한데, 흥미롭게 두고볼 사항이라 하겠다.

또 하나 중요한 사항은 ECCO 의견서에서도 언급된 것 처럼 모든 정보는 환자와 공유되고 처방 시 환자의 선호도가 반영되어야 한다는 것이다. 국내의 바쁜 진료실과 여전히 권위적인 의사-환자와의 관계를 생각해볼 때 케미컬약물의 제네릭 제품처럼 바이오시밀러도 의사의 재량껏 처방되는 상황이 그려지기도 하나, 앞으로 그런 상황이 일반적이지는 않을 것으로 기대해본다.

Paperfuge: hand-powered, cheap (20 cents), and light (2 g)

일식당에서 "카미나베(Kami Nabe)"라는 종이 냄비에 전골을 내어오는 걸 보고 기발하다고 생각한 적이 있다.

이미지 출처: Musashi Restuarant

"불 위에 있는 종이가 타지 않다니!"

효력상실한 연애편지를 태워버리던 기억에 의하면 종이는 불 앞에서 무저항적이었는데, 종이 냄비에 전골을 끓이는 것은 직관에 반하는 현상이라 생각이 들었다.

그러나 인간의 즉흥적 사고 과정은 때론 정교하지 않을 때가 있지... 다시 생각해보면....

(1) 카미나베에는 물이 담겨 있었고, 순수한 물의 끓는 점은 100도

(2) 끓는 점 상승을 고려하더라도 상식적인 수준의 간을 위한 나트륨의 양으로는 1도를 올리기도 힘들다(예전에 계산해 본 결과 물 1 L에 소금 1 T[18 g]를 추가할 때 물의 끓는 점은 100.35도라는 사실! 면 삶을 때 소금을 한 줌 넣으면 끓는 점 오름으로 좀 더 높은 온도에서 빨리 삶아 쫄깃한 면을 얻을 수 있다는 통념은 근거가 부족한 통념이라는 것!).

(3) 즉, 종이가 연소하는 온도는 이보다는 높기 때문일 것이라 추정했다(보통 200도 이상인 것으로 알려져 있다).

(4) 또 하나의 비밀은 종이 온도가 섭씨 160도 이상으로는 올라가지 않도록 하는 특수 코팅을 종이 겉면에 처리한다고 한다(팩트 체크는 안 함).


그러나 원래 이번 포스트의 주인공은 종이 냄비가 아니라 "종이 원심분리기(Paperfuge)"였다.

Bhamla, M. S. et al. Hand-powered ultralow-cost paper centrifuge. Nat. Biomed. Eng. 1, 0009 (2017).

종이라는 단어가 종이 냄비에 관한 기억을 저장한 뉴런 세포를 흥분시켰나 보다. 😁
(특정 단어에 의한 연상 작용이 일정한 패턴이 있는 것인지, 무작위 과정인지를 연구해 보는 것도 상당히 흥미로울 것 같은데...아마 상당히 연구되었겠지?)

여하튼 Paperfuge라는 기발한 아이디어를 낸 연구자들은 사실 장난감의 원리를 이용했는데, 이들의 진지함과 장난스러움이 재미있다.

전기도, 건전지도 필요 없이 오로지 손으로 작동하며 종이로 만들어진(그래서 무게가 2 g!) 이 원심분리기로 혈장분리가 1.5분 만에 가능하다고 한다. 게다가 비용은 20센트라니 정말 획기적이다. 브라보!

단, 우리가 흔히 알고있는 진공채혈관을 넣을 수 있는 로터가 달린 원심분리기가 아니라 4 cm짜리 capillary tube를 사용해야 한다.

그러나 이 paperfuge는 저렴한 비용과 사용 용이성으로 인해 제대로 된 실험실이 없어도 결과를 얻을 수 있다는 것이 가장 큰 장점이라 할 수 있다. 따라서 비용 문제로 조사가 안 되었던 건강보건 이슈들에 대한 연구에도 적용할 수 있을 것이다. 예를 들어, 지역주민들의 빈혈 상태를 조사하기 위한 연구라던지, 아프리카 국가에서 말라리아 이환율을 확인하기 위한 대규모 연구 등에 적용할 수 있을 것 같다. 그리고 어린 아이들의 과학수업 시간에도 사용할 수도 있겠다.

종이 냄비도 감탄할 만하고, 종이 원심분리기는 상당히 감탄했다.
인간의 창의력을 제대로 발휘하고 사는 사람들이 만들어 내는 성과에 자극이 되는 하루이다. 😃

OpenTrialsFDA (App)

어렸을 적 컴퓨터는 Basic이라는 언어를 사용하지 않으면 고철 덩어리에 불과했었다.

그러나 1994년에 국내에 인터넷이 도입된 이후 요즘은 그야말로 컴퓨터는 내가 상상했던 컴퓨터의 기능 이상을 해 주고 있지. 컴퓨터 스크린에 검색어를 띄우면 수 많은 답이 흘러 넘치는데, 우리는 그야말로 데이터의 홍수 속에서 살고 있는 셈이다. 다행히 데이터는 물리적인 존재감이 없어 데이터의 홍수 속에서 익사하지는 않겠지만, 이미 우리 뇌 속의 뉴런은 과부하에 걸릴 지경이다(적어도 내 뇌는 투덜거리는 중).

넘쳐나는 데이터, 그러나 이를 제대로 가공하거나 해석하지 않으면 이 역시 무용지물인 것인데, 이러한 한계점을 인식하고 최근 아주 흥미로운 오픈 경연이 처음으로 개최되었다. 이름하여 Open Science Prize! 빅뱅이론의 쉘던과 레너드 일당도 신청했을 것 같다는 생각이 드는 건 당연한가? 호호호.

후원자는 Wellcome Trust, 미국 NIH, Howard Hughes Medical Institute로 이들은 상금 23만 달러(약 2.6억)를 최종 우승자에게 지급할 것으로 공개하였다. 경연 내용은 일반에 공개된 데이터를 검색, 가공, 이용하는 서비스/도구/플랫폼을 제시하는 것이었으며, 이러한 솔루션으로 새로운 사실을 발견하거나 연구의 혁신을 가져올 수 있을 것이라는 기대에 근거하였다. 경연은 6개의 준결승팀을 뽑은 후 3개 팀으로 좁힌 후 마지막에 최종 우승팀을 뽑는 형식으로 이루어졌다. 타임라인을 잠시 살펴보면...

• 2015년 10월 20일: 경연 공개

• 이후 45개국에서 450개팀이 참여. 

• 2016년 5월 7일: 6개 팀이 선정되어 추가 개발을 위한 상금 8만 달러를 수여함.

• 2017년 2월 28일: 최종 우승팀 발표. 

최종 우승은 바이러스 게놈 데이터와 역학 데이터를 이용하여 시각화된 데이터를 제공하는 앱을 개발한 팀에 돌아갔다.

준결승팀 6개 팀 중에서 3개 결승팀으로 압축하는 과정에서 인터넷 투표를 실시했고 총 76개국에서 3730표가 접수되었는데, 참가국 엑셀 리스트를 보면 한국은 없었다. 70-80대 어르신들도 스마트폰에 익숙한 한국에서 한 명도 투표를 하지 않았다는 것은 그만큼 이 데지털 세계가 아주 방대한 것이라는 것을 반증하는 것일지, 아니면 이러한 주제에 관심이 있는 사람이 아직 그닥 많지는 않다는 것일까? 나도 뒤늦게 알았으니... 

출처: https://www.openscienceprize.org/

원래 이 글을 쓰려했던 본래 취지는 6개 팀 중 결승 후보에도 뽑혔었던 팀의 앱을 소개하기 위함이었다. 제약업계에서 메디컬라이터로 일하기 때문에라도 더욱 관심이 갔던 앱인데, FDA 사이트에 분산되어 있는 정보를 한 곳에서 모두 검색해서 알려주는 앱이다. 비록 최종 우승은 하지 못했지만, 아주 유용한 앱이라 할 수 있다. 기존에 FDA 웹사이트(그나마 작년부터 좀 개선이 되기는 했으나)를 이용해 본 자들은 이해하리라...😏

OpenTrialsFDA

App 사이트

데이터마이닝, 데이터의 표준화, 빅데이터의 응용 등이 화두로 떠오르고 있지만, 이에 실질적으로 다가갈 수 있는 사람들만이 데이터를 지배하는 자들이 되리라 생각한다. 지식을 흡수하지만 말고 이를 응용할 것이며, 언젠가 해야지라는 의지만 되새기기보다 바로 실행에 옮기라는 레오나르도 다 빈치의 말을 다시금 되새이는 하루이다.

I have been impressed with the urgency of doing. 

Knowing is not enough; we must apply. 

Being willing is not enough; we must do.

-By Leonardo da Vinci-